一洲质子治疗中心
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质子治疗联合同步化疗是治疗儿童横纹肌肉瘤的可行方案

发表时间:2021-10-09 11:57



研究背景

横纹肌肉瘤 (RMS) 的多学科治疗策略包括手术、放疗和强化新辅助/辅助化疗。手术和放疗是RMS患者的两个主要生存预后因素。虽然肿瘤完全切除始终是理想目标,但在某些情况下,特别是对于位于头颈部的脑膜旁肿瘤或膀胱/前列腺的泌尿生殖系统肿瘤,考虑到重要器官的术后功能障碍,根治性手术通常无法实现。低危、中危和高危RMS患者的无进展生存(PFS)率分别为90%、60-70%和20-30%,患者要面临大量的治疗相关急性和长期毒性风险,器官功能障碍、生长发育迟缓和继发性肿瘤等长期合并症是儿童RMS患者要面临的严重问题。质子治疗(PBT)具有独特的物理特性,可以减少/消除对肿瘤周围正常组织的不必要照射剂量,从而改善治疗引起的早期和晚期毒性。儿童恶性肿瘤的放疗多与化疗同时进行,同步化疗会影响治疗相关毒性的发生和严重程度,此前尚未有研究机构进行过评估使用/不使用PBT的多学科治疗之间的毒性比较研究。


2016年4月起,日本的公共医疗保险政策覆盖了儿童恶性实体瘤的PBT,此后接受PBT的患者人数不断增加。日本筑波大学的专家进行了一项单中心回顾性队列研究,评估了儿童RMS接受包括PBT在内的多学科诊疗的结果。



材料和方法

对在2009-2019年期间在日本筑波大学附属病院(University of Tsukuba Hospital,UTH)接受PBT的48名年龄小于20岁新诊断RMS的患者,通过回顾性病历审查收集患者的临床信息,包括化疗方案、手术情况、PBT计划、治疗相关毒性和疾病状态。使用通用不良事件术语标准(Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE)ver. 4.0评估毒性。PFS和总生存(OS)率使用Kaplan-Meier方法计算。使用Mann-Whitney U检验评估毒性频率,使用SPSS ver. 26.0进行分析。

结果

48名患者(26名男孩)诊断时的中位年龄为3.8岁(范围为0.2-15.1岁)。13名患者(27%)接受了根治性切除手术,其中8名患者(61%)在PBT前接受了根治性切除手术;8名患者(17%)接受了保守切除手术以保留器官功能;27名患者(56%)因为预计手术切除会导致严重器官损伤而仅接受活检。PBT中位照射剂量为50.4 GyE(范围41.4-59.4)。非手术治疗组的放射剂量显著更高(图1,p = 0.049)。图2显示了调强放射治疗(IMRT)和PBT计划在臀部和髂骨部位RMS患者的剂量分布,IMRT以瘤床总剂量的30%照射大面积盆腔,而PBT避免了对肿瘤靶区以外部位的照射

1:不同手术组放射剂量通过箱形图显示。各组中位剂量
[
GyE(范围)]如下:根治性切除组 [n = 13, 50.4 41.4–59.4];保守切除组
[n = 8, 50.4
41.4–50.4]非手术治疗组
[n = 27, 50.4
45–61.4]。非手术治疗组的照射剂量显著更高(p = 0.049)。




2:一位臀部和髂骨部位RMS患者的质子治疗
(PBT)
和调强放疗(IMRT)计划的剂量分布。与IMRT相比,PBT避免了对右侧盆腔肠道、膀胱和直肠的照射,IMRT则以瘤床总剂量的30%对大面积盆腔进行照射。

最后一次随访时,48名患者中有36名(75%)存活且无疾病进展。中位随访时间为3.3年(范围0.4-11.8),所有患者的3年无进展生存(PFS)和总生存(OS)率分别为68.8% [95%可信区间(CI):53.5-84.1%]和94.2%(95% CI:86.4-102%)。在中、高危组中,3年PFS率分别为72.4%(95% CI:56.9-87.9%)和50.0%(95% CI:10.0-0.90%);3年OS率分别为97%(95% CI:91.1-103%)和83.3%(95% CI:53.5-113.1%)(表1)。12例患者(25%)(肺泡型10名,胚胎型2名)复发:7例(15%)患者照射野内局部复发,照射野外局部复发、照射野内外局部复发、腹腔内播散复发各1例,2例患者远处转移复发。3例患者死亡:2例死于疾病进展,1例患者死于治疗继发性骨髓增生异常综合征(MDS)的造血干细胞移植并发症。


1:治疗结果


根治性切除、保守切除和仅活检组3年OS率分别为100%(95% CI:100-100%)、83.3%(95% CI:53.5-113.1%)和95.2%(95% CI:86.2–104.2%),(p = 0.47)(图3A);3年PFS率分别为65.3%(95% CI:37.5-93.1%)、83.3%(95% CI:53.5-113.1%)和67.6%(95% CI:47.6-87.6%),(p = 0.72),它们之间没有显著差异(图3B);3年局部控制(LC)率分别为90.9%(95% CI:73.9-107.9%)、83.3%(95% CI:53.7-112.9%)和72.9%(95% CI:54.6-91.2%)(p = 0.548),根治性切除组有更高的3年LC率趋势(图3C)。



3:根据手术结果分组的总生存期、无进展生存期和局部控制率。根治性切除组:n = 13;保守切除组:n = 8;仅活检组:n = 27A.使用Kaplan-Meier方法计算的总生存期,3组之间没有显著差异;B.使用Kaplan-Meier方法计算的无进展生存期,3组之间没有发现显著差异;C.使用Kaplan-Meier方法计算的局部控制率,根治性切除组有局部控制率更高的趋势。

讨论

本研究中,头颈部RMS发生率为50%,高于之前的报告。这可能是由于头颈部包含许多重要器官,通过手术切除肿瘤的可能性很小,因此更多的头颈部肿瘤患者被转移到UTH进行PBT。急性毒性如3级皮炎和粘膜炎分别发生在15%和25%的患者中,研究中较高的头颈部RMS患者比例可能是急性毒性发生率高的因素之一,因为粘膜炎在头颈部病变患者和接受盆腔区域照射的患者中更常见,接受同步化疗的患者会更频繁地发生这种急性毒性,大多数患者(48名中的46名)接受同步化疗可能导致毒性发生率高。值得注意的是,患者中没有观察到4级非血液学毒性。结果表明,包含支持性护理治疗的PBT对RMS儿童是可行的,医生可选择适当应用阿片类药物、粒细胞集落刺激因子、抗生素等对受照射皮肤进行治疗。这项研究中的3年OS和PFS率分别为94.2%和68.8%。中危组的3年OS和PFS率分别为97.0%和72.4%,高危组分别为83.3%和50.0%。在日本此前报道中,接受PBT的55名新诊断RMS儿童的2年OS为84.5%;COG试验中中危组和高危组的3年PFS率分别为73%和38%;Ladra等人报告的中危患者的5年OS和无事件生存(EFS)率分别为70%和61%。与这些研究结果相比,该研究观察到高危组的OS和PFS率结果更好。手术切除是影响RMS患者生存结果的重要因素之一。这项研究中仅13例患者实现根治性切除,8例接受保守切除,27例仅行活检。然而,尽管根治性切除率较低,但3年OS率几乎是相当的。此外3组之间PFS和LC率未观察到显著差异。使用PBT对不能切除的肿瘤进行相对高剂量照射的治疗策略,使得正常组织暴露显著减少,同时保持对瘤床的高剂量照射,这可能是该项研究中未手术组患者仍然获得良好临床结果的原因。PBT减少对正常组织的照射剂量可能有助于降低继发性恶性肿瘤的发生率。本研究中没有患者发生实体瘤,1例患者在诊断RMS两年后发生了继发性MDS。化疗相关的MDS和急性髓系白血病(t-MDS/AML)通常在很短的潜伏期内发生(自原发性肿瘤诊断起<3-5年),而辐射相关的实体继发恶性肿瘤(SMNs)发生的潜伏期则超过10年。因此需要进行更大队列和更长随访期的进一步前瞻性研究,以更详细地评估PBT的有效性和安全性,这有助于改善儿童RMS患者的预后。

结论

RMS患者实施包含PBT在内的多学科治疗是可行的,即使手术无法切除的RMS患者也能得到相对较好的3PFS结果,且无严重毒性产生。


来源:儿童质子


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