部分乳腺照射质子治疗：原理和思考

发表时间：2021-09-23 00:00

部分乳腺照射质子治疗：原理和思考
乳腺癌占所有女性癌症的30%。2021年，美国预计新增乳腺癌患者281,550例。新增患者中早期乳腺癌(EBC)比例越来越高。过去二十年，EBC患者5年乳腺癌特异性生存率超过95～99%。这些患者的首要任务是最大限度地减少毒性反应和提高生活质量。对于EBC患者，乳腺切除术和保乳治疗等效。因此，这些患者通常接受乳腺肿瘤切除术(也称为部分乳腺切除术、肺段切除术或广泛局部切除术)和淋巴结取样，然后对受累乳腺行辅助放疗(RT)。根据患者和肿瘤特征，也建议使用激素治疗和/或化疗进行全身治疗。
具有良好EBC患者辅助RT可选择加速部分乳腺照射(PBI)，其优势在于治疗过程更短、更方便(需1天～2 周，常规分割放疗需5～6周，大分割全乳放疗[WBRT, WBI]需3～4 周)，能更好避免未受累乳腺组织接受全剂量放疗。
日前，来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员回顾性分析了已发表的质子治疗(PT)用于部分乳腺照射的临床试验结果

研究方法

研究回顾性分析了9项与质子治疗(PT)部分乳腺照射(PBI)相关的临床试验。本综述的目的是评估已发表的PT PBI临床试验，建立数据基础，未来在此基础上开展调查并收集更多此种治疗方法的数据。

侵入性PBI技术

侵入性加速PBI技术包括间质针导管近距离放疗、腔内球囊近距离放疗、术中放疗。施源器针对局部复发风险最高的区域在手术床周围产生适形剂量分布。与外照射放疗相比，这种侵入性的技术存在独有的风险，包括出血、伤口愈合延迟、感染、疼痛、皮下积液形成以及美容效果不佳；此外，迄今为止，大型临床试验中，疾病控制结果模棱两可。
在ELIOT试验中，1305例患者被随机分为两组，一组接受21 Gy/1次PBI术中放疗(IORT)，另一组接受常规剂量分割(50 Gy, 推量10 Gy)的WBRT。中位随访时间5.8年，接受IORT的患者局部复发率为4.4%，而WBRT组为0.4%，不符合该试验两个治疗组之间等效性的定义。在一项类似的调查研究中，TARGIT-A试验将1140例患者随机分为两组，一组接受IORT(20 Gy/1次)，另一组接受常规分割WBI，通常为40～56 Gy，有或无10～16 Gy推量。尽管初始报告IORT组局

部复发更多，但随着长期随访，IORT局部控制的非劣效性得到证实。GEC-ESTRO试验研究了PBI和间质近距离放疗，1185例患者随机接受WBI(50～50.4 Gy/25～28次)或间质近距离放射治疗(32 Gy/8次或30.3 Gy/7次)。中位随访时间6.6年，PBI组局部复发率较高，尽管两组的复发率都非常低(1.44%PBI vs. 0.92%WBI, P=0.42)。
光子PBI
光子PBI已被研究为一种有吸引力的非侵入性替代方法。但临床结果不一致。佛罗伦萨大学的研究人员进行的一项Ⅲ期临床试验，将520例40岁以上的EBC患者随机分为接受50 Gy/25次WBRT或30 Gy/5次PBI。两组之间5年乳腺内复发率无显著差异，而PBI组急性和晚期毒性以及美容效果更好。NSABP B-39/RTOG 0413 3期研究中，超过4200例患者被随机分为接受PBI(34 Gy/1次[27%]近距离放疗或光子外照射38.5 Gy, 每次3.85 Gy, 每天2次, 持续5天[73%])和常规WBRT(50 Gy, 每次2 Gy, 每天1次, 持续5周)。两组10年疾病控制率良好(IBTR 4.6%PBI与3.9%WBRT)，虽然绝对差异很小，但PBI组不符合与WBRT等效的研究标准。PBI组3级不良事件发生率更高(10%PBI vs. 7%WBRT)。
近距离放疗和光子PBI都具有明显的优势，近距离放疗提供优异的剂量适形性和正常乳腺组织保护，而光子PBI作为一种无创治疗的选择，可避免近距离放疗的围手术期疼痛和潜在的发病率。近距离放疗的组织保护是潜在的显著优势，因为在光子PBI中，乳腺受照体积的减少与后期美容效果的降低有关。
质子PBI
PT结合了上述两种治疗方法的优点，不仅有益于正常的乳腺组织保留和美容，还可避免潜在的心脏和肺剂量。这对于解剖结构不佳、肿瘤位置困难或其他难以提供光子最佳治疗计划或光子/电子联合治疗计划的患者来说尤其有利。剂量学研究表明，与其他外照射PBI方式相比，PT在保留肺、心脏和正常乳腺组织方面具有优势。与近距离放疗相比，PT的治疗计划更加均匀，从而减少同侧乳腺组织的最大剂量，潜在的降低了乳腺组织纤维化和脂肪坏死的风险(图1)。

图1. 质子和光子PBI治疗计划。此为接受PBI的左侧乳腺癌患者。左图为使用两个治疗野(前斜和左前斜)的质子治疗计划。右图为是使用4个治疗野(右前斜、前、左前斜和左后斜)的光子调强放疗(IMRT)计划。

韩国国家癌症中心的一项Ⅱ期临床试验使用被动散射PT治疗30例40 岁、肿瘤≤3 cm和淋巴结阴性的患者，PBI为30 Gy(RBE)/5次，每天1次。15例患者采用单野治疗，另外15例患者采用双野治疗，试图降低皮肤入射剂量。随访时间59个月，无局部或远处复发，所有患者均存活。总体而言，毒性反应有限。3年时，医生美容效果评估被评为“良好”或“优秀”的患者占69%，尽管接受双野治疗的患者中，这一比例增加为89%。本研究中使用单野治疗患者的次优美容与MGH经验一致。这些研究结果表明，使用大分割时应谨慎，单一束流对乳腺的皮肤和软组织剂量较大，可能会导致美容效果不佳和过度毒性。

相比之下，在Loma Linda的一项Ⅱ期临床试验中，100例非小叶癌患者接受被动散射PT治疗，采用40 Gy(RBE)/10次，每天1次。所有患者均使用2～4个治疗野。5年局部控制率达到97%。毒性结果良好，无≥3级急性皮肤毒性，晚期毒性仅有7例1级毛细血管扩张。患者和医生报告的美容效果5年为90%，并且不随时间的推移而恶化，详情请见质子中国往期报道《研究结果表明质子治疗乳腺癌生存率和美容效果俱佳》。Loma Linda研究人员的一项横断面研究中，使用主观仪器评估129例接受PT PBI或光子WBI治疗的患者的生活质量(QOL)。诊断后6.5年，PT PBI组美容、乳腺疼痛、乳房质地、衣服合身、疲劳和自我意识方面的测量显著优于光子WBI组，详情请见质子中国往期报道《Loma Linda大学：质子治疗可改善早期乳腺癌患者的生活质量》。

质子协作组(Proton Collaborative Group)Ⅱ期多中心临床试验对38例患者使用质子均匀扫描PBI，40 Gy(RBE)/10次。中位随访35个月，局部控制和总生存期为100%，无急性或晚期≥3级或归因于放疗的毒性反应。心脏和肺的剂量可忽略不计，心脏接受至少5 Gy(V5Gy)中位体积为0%，同侧肺V20Gy和V10Gy分别为0%和0.17%。

MD安德森癌症中心(MDACC)的研究人员进行的一项Ⅱ期临床试验，对100例EBC患者进行被动散射PT PBI，采用34 Gy/10次，每天2次。中位随访时间24个月，局部控制和总生存率均为100%，无≥3级急性或晚期毒性。大多数患者和医生对12个月后的美容效果评价为“良好”或“优秀”(91%患者和94%医生)。最常见的晚期毒性为毛细血管扩张(17%)，7%的患者瘤床回缩。值得注意的是，心脏和肺剂量极低，心脏平均剂量为2 cGy(0.2～75.0 cGy)，同侧肺平均剂量为19 cGy(0.2～164.0 cGy)。

Mayo Clinic进行的唯一使用笔形束扫描PT PBI的临床试验中，对76例雌激素受体阳性、淋巴结阴性EBC患者进行治疗，采用2个治疗野，进行多野优化，每次7.3 Gy(RBE)，治疗3次。皮肤中位最大剂量限制为处方剂量的89%(1 cc)；心脏和同侧乳腺剂量较低，分别为接受处方剂量50%的同侧乳腺的0%和28%。中位随访时间12个月时，无≥2级急性或晚期不良反应，98%的患者报告的美容效果为“良好”或“优秀”。

以上PT PBI的前瞻性研究表明，通过适当的剂量方案和治疗计划方法，PT可成为EBC患者具有吸引力的治疗选择。PT的肿瘤控制良好，与PT PBI相关的毒性反应很小。随着多野治疗计划和剂量方案的使用，美容效果得到改善。虽然PT剂量学优于其他外照射PBI方法，但随着笔形束扫描PT使用的增加，剂量学可进一步改善，其可提供均匀的剂量分布，并更有效地将非靶组织剂量降至最低。重要的是，PT PBI患者报告的QOL更好，90%的患者QOL得分≥7(评分范围为0～10)，其中Mayo Clinic患者QOL为10，并且MDACC研究中患者对治疗24个月的满意度为 100%。

成本效益

接受乳腺内淋巴结治疗的左侧肿瘤患者更容易因放疗而出现晚期心脏毒性，因此可能从PT中获得显著临床和成本效益，但PT PBI的成本效益被认为是影响患者QOL和治疗可及性的潜在不利因素。MDACC研究中心，患者自付费用中位数为700美元(IQE: 100～1600美元)，5天疗程的平均休假时间为5天(IQR: 2～5天)。8个PBI和WBRT方案的成本效益分析显示，PT PBI(13,833美元)的医疗保险报销总额较低，与IMRT-WBI(19,599美元)或多腔近距离放疗PBI(14,859美元)相比，及与其他4种方案的评估成本(6,771～13,149美元)相比。这些发现表明，将成本和对生计影响的考虑在内，PT对患者生活的干扰最小。

结论

随着质子治疗递送技术的不断进步，进一步改进了治疗方法，扩大了质子PBI的获益范围，其在EBC治疗中的作用可能继续扩大。进一步研究将阐明是否有一部分患者可从使用质子治疗PBI中获益最大，例如肿瘤较大、乳腺体积有限和肿瘤位于内侧的患者。此外，其他特殊情况的患者，例如解剖结构不利、结缔组织紊乱和既往放疗，也更应该考虑使用质子治疗进行PBI。(质子中国编译报道)

参考文献：Choi J I, Fox J, Bakst R, et al. Proton Therapy for Partial Breast Irradiation: Rationale and Considerations[J]. Journal of Personalized Medicine, 2021, 11(4): 289.

来源：质子中国

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